Kháng sinh Tobramycin – nhóm aminoglycoside

Lọ 5 ml 0,3% để nhỏ mắt; tuýp 3,5 g mỡ tra mắt 0,3%.
Thuốc tiêm: Lọ 20 mg/2 ml, 60 mg/6 ml, 80 mg/8 ml, 80 mg/2 ml, 1,2 g/30 ml.
Lọ 1,2 g bột tobramycin sulfat vô khuẩn để pha tiêm.

Tobramycin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid thu được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces tenebrarius. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn. Mặc dù cơ chế tác dụng chính xác chưa biết đầy đủ, nhưng có lẽ thuốc ức chế sự tổng hợp protein ở các vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn không thuận nghịch với các tiểu đơn vị 30S của ribosom.

Phổ tác dụng:
Nhìn chung, tobramycin có tác dụng với nhiều vi khuẩn Gram âm hiếu khí và một số vi khuẩn Gram dương hiếu khí. Thuốc không có tác dụng với Chlamydia, nấm, virus và đa số các vi khuẩn yếm khí. In vitro, tobramycin thường tác dụng kém hơn gentamicin đối với 1 số vi khuẩn Gram âm bao gồm E. coli và Serratia. Nhưng tobramycin lại mạnh hơn gentamicin một chút đối với Ps.aeruginosa vốn nhạy cảm với cả hai loại thuốc này. Nhưng ở Việt Nam sự nhạy cảm của vi khuẩn này đối với thuốc đã thay đổi (xem số liệu về sự kháng thuốc dưới đây).

Tobramycin rất giống gentamicin về tính chất vi sinh học và độc tính. Chúng có cùng nửa đời thải trừ, nồng độ đỉnh trong huyết thanh, ít liên kết với protein, thể tích phân bố và sự bài tiết chủ yếu qua lọc ở cầu thận. Không phải những chủng vi khuẩn kháng gentamicin đều kháng tobramycin.

Ở Việt Nam tobramycin có tác dụng tốt với S. typhi, nhất là ở miền Nam (100%), S. flexner (95%), Proteus spp (98%). Theo các số liệu ASTS năm 1999, các vi khuẩn đã tăng đề kháng tobramycin gồm có E. coli kháng tobramycin với tỷ lệ 27,8%, Enterobacter kháng tobramycin với tỷ lệ 35,4% và Pseudomonas aeruginosa kháng tobramycin với tỷ lệ 46,1%. Có sự kháng chéo giữa tobramycin và gentamicin nhưng có khoảng 10% các chủng kháng gentamicin còn nhạy cảm với tobramycin. Vì có tiềm năng độc tính với tai và thận, nên phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, thính giác và tiền đình. Cũng như gentamicin, cần phải tránh các nồng độ đỉnh huyết tương (đo 15 – 30 phút sau khi tiêm thuốc) không vượt quá 10 – 12 microgam/ml và nồng độ đáy (nồng độ còn lại) (đo ngay trước khi tiêm liều mới) không vượt quá 2 microgam/ml khi dùng phác đồ tiêm nhiều lần trong ngày. Nồng độ đáy tăng có thể chứng tỏ có sự tích lũy trong mô. Sau khi tiêm bắp 1 mg/kg, 1 liều duy nhất cho người có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh tobramycin trong huyết thanh khoảng 4 – 6 microgam/ml, đạt được trong vòng 30 – 90 phút. Nồng độ thuốc trong huyết tương bằng hoặc dưới 1 microgam/ml, 8 giờ sau khi tiêm bắp. Nồng độ điều trị trong huyết thanh thường nằm trong khoảng 4 – 6 microgam/ml. Nửa đời của thuốc trong huyết thanh ở người bình thường là 2 – 3 giờ, và có tới 93% liều được đào thải ra nước tiểu trong vòng 24 giờ dưới dạng không biến đổi.

Tobramycin thường được dùng dưới dạng sulfat, đặc biệt để điều trị nhiễm khuẩn do Pseudomonas. Thuốc không hấp thu qua đường uống, và thường được tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Không nên tiêm dưới da vì có thể gây đau.

Ðược chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng, đặc biệt với các bệnh mà nguyên nhân chưa rõ ràng hoặc bị nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm. Trong các trường hợp khác phải theo dõi kháng sinh đồ. Trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng, tobramycin được dùng phối hợp với 1 kháng sinh nhóm beta – lactam.

Trong các bệnh nhiễm khuẩn toàn thân do Pseudomonas spp. gây ra, tobramycin có thể dùng phối hợp với một kháng sinh nhóm beta – lactam chống Pseudomonas. Trong bệnh viêm nội tâm mạc do Streptococcus faecalis hoặc alpha – Streptococcus gây ra có thể dùng tobramycin phối hợp với ampicilin hoặc benzyl penicilin nhưng phải tiêm riêng rẽ.
Tobramycin có thể dùng dưới dạng thuốc nước hay mỡ tra mắt 0,3% cho những bệnh nhiễm khuẩn ở mắt, và trước đây đã được dùng để xông cho người bệnh xơ nang tụy.

Với người có tiền sử dị ứng với các kháng sinh loại aminoglycosid, người nghe kém và có bệnh thận.

Trong quá trình điều trị, cần định kỳ đo nồng độ đỉnh và đáy của thuốc trong huyết thanh. Tobramycin làm tăng khả năng độc về thính giác trong trường hợp phối hợp với cephalosporin. Người ta đã chứng minh không phải nồng độ đỉnh cao gây ra độc tính với cơ quan thính giác và với thận. Ðộc tính có lẽ liên quan đến diện tích dưới đường cong chứ không phải đỉnh đường cong. Vì vậy dùng 1 liều duy nhất/ngày tiêm tĩnh mạch có thể tốt hơn là dùng liều chia nhỏ.

Trẻ sơ sinh chỉ được dùng tobramycin khi mắc bệnh nặng đe dọa tính mạng. Tobramycin phải dùng thận trọng đối với phụ nữ mang thai, người bệnh bị thiểu năng thận từ trước, bị rối loạn tiền đình, bị thiểu năng ở ốc tai, sau phẫu thuật và các điều kiện khác làm giảm dẫn truyền thần kinh cơ.

Tobramycin tập trung ở thận thai nhi và đã được chứng minh gây điếc bẩm sinh cả hai bên tai không hồi phục. Vì vậy phải cân nhắc lợi hại thật cẩn thận khi phải dùng thuốc này trong những tình trạng đe dọa tính mạng hoặc trong những bệnh nặng mà các thuốc khác không dùng được hoặc không có hiệu lực.

Tobramycin được tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ. Tuy nhiên thuốc rất ít được hấp thu qua đường uống và chưa có vấn đề gì đối với trẻ đang bú được thông báo.

Tác dụng không mong muốn của tobramycin thường phụ thuộc theo liều, quan trọng nhất là độc tính ở thận và ở cơ quan thính giác. Người có chức năng thận suy yếu có nguy cơ cao và cần phải giảm liều tương ứng với chức năng thận.

Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Ðau và phản ứng tại chỗ tiêm.
Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin.
Tuần hoàn: Viêm tĩnh mạch huyết khối.
Gan: Transaminase tăng.
Tiết niệu – sinh dục: Chức năng thận xấu đi với những người đã có chức năng thận suy giảm trước khi bắt đầu điều trị.
Tai: Ðộc với tiền đình và ốc tai, đặc biệt ở người bệnh có chức năng thận suy giảm.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Ðau đầu.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.
Gan: Phosphatase kiềm và lactat dehydrogenase tăng.
Tiết niệu – sinh dục: Suy giảm chức năng thận ở người bệnh trước đó có chức năng bình thường.
Tai: Ðộc tính với tiền đình và ốc tai ở những người bệnh có thận bình thường.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Toàn thân: Sốt, ngủ lịm.
Máu: Ca, Mg, Na và K huyết giảm, thiếu máu; giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.
Thần kinh trung ương: Lú lẫn.
Tiêu hóa: Ỉa chảy.
Phản ứng độc hại ở cơ quan thính giác có thể vẫn phát triển sau khi đã ngừng dùng tobramycin.

Ngừng dùng thuốc.

Thuốc tiêm tobramycin
Tobramycin có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch. Cũng giống như gentamicin, tobramycin nên dùng cùng với penicilin hoặc cephalosporin. Phải tiêm các thuốc riêng rẽ.
Người lớn:

Nhiễm khuẩn nặng: 3 mg/kg/ngày, chia làm 3 liều bằng nhau, cách 8 giờ một lần.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu nhẹ và vừa: đáp ứng tốt với liều 2 – 3 mg/kg/ngày, mỗi ngày tiêm bắp một lần.
Nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng: Có thể dùng tới 5 mg/kg/ngày, chia làm 3 hoặc 4 lần. Liều cần phải giảm xuống tới 3 mg/ngày, ngay khi lâm sàng chỉ định.
Ðể đạt nồng độ điều trị trong huyết thanh ở người bệnh xơ nang tụy, có thể cần phải dùng tới liều 8 – 10 mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần. Phải theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh.
Trẻ em:
Trẻ em: 6 – 7,5 mg/kg/ngày, chia làm 3 hoặc 4 lần.
Trẻ đẻ non hoặc trẻ sơ sinh đủ tháng từ một tuần tuổi trở xuống có thể dùng tới 4 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần, cách nhau 12 giờ.
Thời gian điều trị thường kéo dài 7 – 10 ngày.
Người bệnh suy giảm chức năng thận:
Sau khi tiêm 1 liều 1 mg/kg, liều lượng tiếp theo ở những người bệnh này phải được điều chỉnh với liều thấp hơn và khoảng cách tiêm 8 giờ một lần hoặc với liều bình thường nhưng kéo dài khoảng cách.

Ðối với các nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng, có thể dùng gấp rưỡi các liều khuyến cáo. Liều phải giảm xuống càng sớm càng tốt sau khi bệnh đỡ.

Pha chế dung dịch tiêm:
Ðể chuẩn bị dung dịch pha loãng truyền tĩnh mạch, cho mỗi liều vào từ 50 đến 200 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% tiêm, để có nồng độ không vượt quá 1 mg (base) cho một ml (0,1%). Với dung dịch thu được, tiêm chậm trong vòng 30 – 60 phút để tránh chẹn thần kinh – cơ. Ðối với trẻ em, cần pha loãng với thể tích nhỏ hơn theo tỷ lệ tương ứng.

Tra mắt
Tobramycin tra mắt được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn mắt do các chủng nhạy cảm: Viêm mi mắt, viêm kết mạc, viêm túi lệ, viêm giác mạc…

Mỡ tra mắt
Các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: Tra vào kết mạc một dải thuốc mỡ (khoảng 1,25 cm), cứ 3 đến 4 giờ một lần. Tiếp tục điều trị cho tới khi đỡ, sau đó giảm số lần tra.

Dung dịch tobramycin tra mắt
Tra 1 giọt vào kết mạc, 4 giờ một lần khi bị nhiễm khuẩn nhẹ và vừa. Với nhiễm khuẩn nặng, tra vào kết mạc 1 giọt, cứ 1 giờ một lần. Tiếp tục điều trị cho tới khi đỡ, sau đó giảm số lần tra.

Giống như gentamicin, nếu sử dụng đồng thời hoặc tiếp theo với các chất khác gây độc cơ quan thính giác và thận, có thể làm tăng tính độc của các aminoglycosid. Sử dụng đồng thời tobramycin với các chất chẹn thần kinh – cơ sẽ phong bế thần kinh – cơ và gây liệt hô hấp.

Bảo quản trong lọ kín ở nhiệt độ phòng không quá 25⁰C. Tránh để đông lạnh.

Trộn đồng thời các kháng sinh beta – lactam (penicilin và cephalosporin) với tobramycin có thể gây mất hoạt tính lẫn nhau một cách đáng kể. Nếu dùng đồng thời các thuốc này, phải tiêm ở các vị trí khác nhau. Không trộn những thuốc này trong cùng một bình hoặc túi để tiêm tĩnh mạch.

Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu, việc điều trị quá liều hoặc phản ứng độc của tobramycin nhằm chữa triệu chứng và hỗ trợ.

Cách điều trị như sau:
Lọc máu hoặc thẩm tách phúc mạc để loại aminoglycosid ra khỏi máu của người bệnh suy thận.

Dùng các thuốc kháng cholinesterase, muối calci, hoặc hô hấp nhân tạo cơ học để điều trị chẹn thần kinh – cơ gây yếu cơ kéo dài và suy hoặc liệt hô hấp (ngừng thở) có thể xảy ra khi dùng đồng thời hai aminoglycosid.

Tobramycin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999.
Thuốc, dạng tiêm phải kê đơn và bán theo đơn.