Các nhóm thuốc hạ đường huyết
Hiện tại có 7 nhóm:
1. Insulin:
– Loại tác dụng nhanh.
– Loại tác dụng bán chậm.
– Loại tác dụng chậm.
– Loại phối hợp.
2. Nhóm sulfonylurea(sunfamit hạ đường huyết):
– Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid….
– Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm:
+ Glibenclamid: BD Maninil viên 5mg, Daonil viên nén 1,25mg, 2,5mg, 5mg.
+ Gliclazide: BD Diamicron viên nén 80mg, Predian viên nén 80mg.
+ Glimepirid: BD Amaryl viên nén 2mg, 4mg.
3. Nhóm Biguanid:
– Metformin viên 500mg, 850mg, 1000mg.
– Glucophage viên 500mg, 850mg, 1000mg
4. Nhóm ức chế enzym alpha-glucosidase:
– Acarbose (Glucobay) 50 – 100 mg: ngày 1-3 viên uống ngày trong bữa ăn.
– Voglibose (Basen): 0.2-0.3 mg.
5. Nhóm Thiazolidinedion(Glitazone):
– Rosiglitazone (Avandia ) 4-8 mg/ngày.
– Pioglitazone (Pioz) 15-45 mg/ngày.
6. Nhóm Benfluorex:
– Mediator viên nén 150mg.
7. Dạng kết hợp:
+ Kết hợp giữa Glibenclamid với Metformin: BD Glucovan
+ Kết hợp giữa Rosiglitaron với Metformin
Thuốc tiêm:
1. Insulin
Năm 1921, Best và Banting đã phát hiện ra insulin và đưa vào điều trị ĐTĐ.
Insulin là một protein gồm 51 acid amin phân làm hai chuỗi peptid, chuỗi A gồm 21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin nối với nhau bởi hai cầu nối S-S. Ngoài ra, có cầu nối S-S nối acid amin ở vị trí số 6 và 11 trong chuỗi A. Trọng lượng phân tử của insulin người là 5808.
Hình 1. Cấu trúc phân tử của insulin người.
Insulin lợn và bò thường được dùng trong điều trị có cấu trúc chỉ khác insulin người một chút. Insulin lợn khác insulin người bởi một acid amin, alanin thay thế threonin ở vị trí thứ 30 của chuỗi B. Insulin bò có ba acid amin khác alanin thay thế threonin ở vị trí 8 của chuỗi A và 30 của chuỗi B và valin thay thế cho isoleucin ở vị trí 10 của chuỗi A.
Ngày nay, dựa vào cấu trúc, có thể tổng hợp hoặc tách chiết insulin của người nhờ kỹ thuật gen thông qua nuôi cấy tế bào ở tụy người. Để đánh giá tác dụng và độ tinh khiết insulin được quy thành đơn vị chuẩn quốc tế. Một đơn vị insulin là lượng insulin cần để làm giảm glucose máu ở thỏ nặng 2,5 kg nhịn đói xuống còn 45 mg/100ml và gây co giật sau khi tiêm 5 giờ.
1.1. Cơ chế tác dụng
Tất cả tế bào của người đều có receptor đặc hiệu cho insulin. Thông qua receptor này, insulin làm hoạt hoá hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào, làm cho glucose đi vào trong các tế bào, đặc biệt là tế bào cơ, gan và tế bào mỡ dễ dàng.
Hình 2. Mô hình cơ chế tác dụng của insulin.
Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase, glycogensynthetase, thúc đẩy sự tiêu thụ glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan. Insulin làm giảm thuỷ phân lipid, protid nhưng đồng thời làm tăng sự tổng hợp lipid và protid từ glucid, kết quả là làm hạ glucose máu.
Tác dụng hạ glucose máu của insulin xuất hiện nhanh chỉ trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và bị mất tác dụng bởi insulinase.
Insulin không sử dụng được bằng đường uống vì bị các enzym tiêu hóa phân hủy, chúng được sử dụng tiêm tĩnh mạch (chỉ với insulin nhanh) hoặc tiêm dưới da.
1.2. Phân loại insulin
– Dựa vào nguồn gốc, insulin đươc chia thành 2 loại:
+ Insulin có nguồn gốc động vật: insulin lợn, insulin bò
+ Insulin người.
– Phân loại insulin dựa vào dược động học của insulin, chia insulin thành 3 nhóm khác nhau:
+ Insulin tác dụng nhanh:
* Insulin thường (regular insulin):
Có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch, tiêm bắp và tiêm dưới da. Khi tiêm tĩnh mạch insulin tác dụng tối đa sau 10 – 30 phút, và kéo dài 1 – 2 giờ. Khi tiêm bắp, insulin thường đạt đỉnh tác dụng 30 – 60 phút sau khi tiêm ở bệnh nhân chức năng tuần hoàn bình thường và kéo dài 2 – 4 giờ. Khi tiêm dưới da thời gian xuất hiện tác dụng sau khi tiêm 1 giờ, đạt tối đa sau 3 giờ và kéo dài tác dụng khoảng 6 giờ. Thuốc được sử dụng trong hôn mê do đái tháo đường (ĐTĐ), 1ml chứa 20 – 40 đơn vị, có thể tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch.
* Nhũ dịch insulin – kẽm: chỉ tiêm dưới da; sau khi tiêm 1 giờ bắt đầu có tác dụng và kéo dài khoảng 14 giờ.
+ Insulin tác dụng trung gian (insulin bán chậm):
* Neutral Protamine Hagedorn insulin (insulin NPH) còn được gọi là “isophane insulin”, được giới thiệu ở Châu âu năm 1946 và ở Bắc Mỹ năm 1949. Insuiln NPH ở dạng nhũ dịch, là pha trộn insulin và protamine trong một tỷ lệ thích hợp ở pH trung tính với sự có mặt 1 lượng nhỏ kẽm và phenol. Cứ 100 đơn vị insulin, có thêm 0,4mg protamin. Tiêm dưới da, tác dụng xuất hiện 1 – 4 giờ sau khi tiêm, đạt đỉnh tác dụng sau 8 – 10 giờ và thời gian tác dụng kéo dài 12 – 20 giờ.
* Insulin Lente: dạng nhũ dịch, được đưa ra đầu những năm 1950. Insulin lente có thời gian tác dụng tương tự insulin NPH, tiêm dưới da bắt đầu tác dụng 2 – 4 giờ sau khi tiêm, đỉnh tác dụng là 8 – 12 giờ và kéo dài 12 – 20 giờ. Vì vậy có thể sử dụng Insulin Lente thay thế cho Insulin NPH.
+ Insulin tác dụng chậm:
* Insulin protamin kẽm: chế phẩm dạng nhũ dịch, cứ 100 đơn vị insulin có kèm theo 0,2mg protamin. Tác dụng xuất hiện sau khi tiêm dưới da 4 – 6 giờ và kéo dài tác dụng 37 giờ.
* Insulin kẽm tác dụng rất chậm (Ultralente insulin): tiêm dưới da, thời gian xuất hiện tác dụng và kéo dài tác dụng gần giống insulin protamin kẽm.
+ Dạng hỗn hợp:
Hiện nay có một số biệt dược có pha trộn giữa insulin nhanh và insulin chậm như:
* Humulin 70/30: Dạng hỗn hợp, gồm có 70% dịch treo (human insulin có nguồn gốc từ tái tổng hợp DNA) và 30% dạng dung dịch tác dụng nhanh (human insulin dạng trung tính có nguồn gốc từ tái tổng hợp DNA). Humulin 70/30 là một loại insulin có thời gian tác dụng trung bình, thời điểm bắt đầu có tác dụng sau khi dùng thuốc nhanh hơn dùng NPH đơn thuần. Thời gian tác dụng kéo dài từ 16 đến 18 giờ và tác dụng đỉnh ở khoảng 2 đến 12 giờ.
* Insunova 30/70 (insunova N/insunova R): 1000 IU gồm 30% Insulin human tác dụng nhanh và 70% Insulin isophane (NPH) tác dụng trung bình. Bắt đầu tác dụng sau tiêm 30 phút (Insunova-N trong khoảng 1-1,5 giờ & Insunova-R trong vòng 30 phút) sau khi tiêm, nồng độ đỉnh đạt sau khoảng 2-8 giờ (Insunova-N sau khoảng 4-8 giờ & Insunova-R sau khoảng 2-4 giờ), tác dụng kéo dài trong khoảng 24.
* Một số biệt dược khác: Wosulin 30/70 (100IU/ml); Scilin M30 (30/70 – 100IU/ml); Mixtard Human 70/30;NovoLog Mix 70/30…
1.3. Tác dụng không mong muốn
Nhìn chung, insulin rất ít độc, nhưng cũng có thể gặp:
– Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tỷ lệ dị ứng nói chung thấp.
– Hạ đường huyết: thường gặp khi tiêm insulin quá liều, gây vã mồ hôi, hạ thân nhiệt, co giật, thậm chí hôn mê.
– Phản ứng tại chổ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm. Để tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị trí tiêm thường xuyên.
1.4 Chỉ định
– ĐTĐ týp 1 và týp 2.
– Có chống chỉ định với thuốc uống.
– Có thai, suy gan, suy thận.
– Có chỉ định phẫu thuật.
– Có bệnh lý cấp tính.
– Có biến chứng chuyển hoá cấp tính: nhiễm toan, hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu
– Phối hợp thuốc điều trị.
1.5 Liều lượng
Liều lượng: Khởi đầu liều 0.4-0.5 UI/ kg , chia liều: 2/3 buổi sáng và 1/3 buổi chiều, nên tăng liều 2UI/lần.
Các thuốc uống hạ đường huyết:
2. Nhóm sulfonylurea
2.1 Các loại sulfonylurea
– Trong công thức chung của sulfamid hạ đường huyết (nhóm sulfonylurea) có 2 gốc R1 và R2 tự do, nên khi thay thế các gốc này sẽ được một hợp chất mới. Vì vậy, khả năng tạo ra các chất mới sẽ không hạn chế:
R1 – sulfonylure – R2
Năm 1942, Janbon và cộng sự thấy khi sử dụng sulfamid để điều trị bệnh thương hàn đã phát hiện ra tác dụng gây hạ đường huyết của chúng.
Năm 1954 Franke và Fuch lần đầu tiên áp dụng sulfamid điều trị ĐTĐ.
– Sulfonylurea được chia làm 2 nhóm tuỳ theo thời gian xuất hiện của nó trong danh mục thuốc:
+ Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid….
+ Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm:
* Glibenclamid: BD Maninil viên 5mg, Daonil viên nén 1,25mg, 2,5mg, 5mg.
* Gliclazide: BD Diamicron viên nén 80mg, Predian viên nén 80mg.
* Glimepirid: BD Amaryl viên nén 2mg, 4mg.
Lưu ý là khi sử dụng sulfonylurea là làm tăng cân và dễ gây hạ glucose máu. Để hạn chế tác dụng phụ này người ta phối hợp Sulfonylurea với biguanid như Glucovance (gồm Metfocmin 500mg + Glibenclamid 2,5mg hoặc 5mg), liều khởi đầu 1viên/24h uống cùng bữa ăn , tuỳ theo đường huyết có thể tăng 1 – 2v/ngày sau 1 – 2 tuần điều trị. Đồng thời cũng để hạn chế tác dụng phụ này người ta đã thay đổi dạng bào chế là loại giải phóng chậm MR(Modified Release): Diamicron MR 35mg uống 1 – 2 viên/ngày, uống một lần vào buổi sáng trước ăn sáng.
2.2 Cơ chế tác dụng
Dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm trên tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bào beta, Pfeifer và cộng sự (1981) đã chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu của các nhóm thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea là do tác dụng trên receptor bề mặt K+ATPase của tế bào beta ở đảo Langerhans.
Sulfonylurea gắn vào thụ thể bề mặt của màng tế bào beta (ở tụy) và ức chế kênh K+ nhạy cảm với ATP ngăn không cho K+ thoát ra, làm màng tế bào beta bị khử cực. Sự khử cực màng tế bào lại gây mở kênh calci phụ thuộc điện thế, cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào, lượng calci được tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin.
Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bào beta, và tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh. Tác dụng chính của sulfonylurea là kích thích bài tiết insulin, không có tác dụng trên tổng hợp insulin. Khả năng kích thích giải phóng insulin của tế bào beta của sulfonylurea phụ thuộc vào khả năng gắn với các thụ thể đặc hiệu. Như vậy sulfonylurea chỉ có tác dụng khi tế bào beta không bị tổn thương
Tác dụng làm tăng hiệu lực của insulin nội sinh và ngoại sinh thực hiện bằng ức chế enzym insulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể và với protein huyết tương
Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, sulfonylurea còn làm tế bào beta nhạy cảm với các chất kích thích tiết insulin khác, và đặc biệt là làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với nồng độ cao của đường trong máu.
Một số nghiên cứu gần đây chứng minh là các thuốc này còn làm tăng số lượng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, do đó làm tăng tác dụng của insulin. Theo Krall (1985), các dẫn xuất sulfonylurea có tác dụng kích thích giải phóng ra somatostatin, chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên cũng gây hạ glucose máu.
2.3. Dược động học
– Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khoảng 2 – 4 giờ, gắn rất mạnh vào protein huyết tương 92 – 99% chủ yếu là albumin. Gắn mạnh nhất là glibenclamide, gắn kém nhất là clopropamide.
– Thuốc được chuyển hoá ở gan.
– Thận là đường thải trừ chủ yếu của các thuốc hạ glucose máu đường uống.
2.4. Tác dụng không mong muốn
– Hạ đường huyết.
– Dị ứng.
– Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, vàng da tắc mật.
– Tan máu.
– Thoái hoá bạch cầu hạt.
– Phản ứng giống disulfuram khi dùng clopropamid cùng rượu (gặp khoảng 10 – 15% bệnh nhân).
– Hạ Natri máu dễ gặp với clopropamid, do có tác dụng giống ADH gặp ở 50% bệnh nhân.
2.5. Thất bại tiên phát và thứ phát của sulfonylurea
Được coi là “thất bại” khi mà với liều sulfonylurea tối đa vẫn không có tác dụng kiểm soát được glucose máu.
– Thất bại tiên phát: Khi điều trị bằng sulfonylurea không kiểm soát được glucose máu ngay từ khi bệnh được phát hiện. Khoảng 25% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện rơi vào loại này.
– Thất bại thứ phát: Khi điều trị bằng sulfonylurea sau ít nhất 3 tháng có tác dụng kiểm soát chuyển hoá tốt trở nên giảm tác dụng, glucose máu lại tiếp tục tăng mặc dù vẫn thực hiện chế độ ăn và liều tối đa của sulfonylurea. Khi đó có thể coi là sulfonylurea mất khả năng kích thích tế bào beta của tụy. Nhưng đúng hơn có lẽ do chức năng của tế bào beta dần dần bị huỷ hoại, cũng có thể là do có sự tăng đề kháng với insulin do tăng cân nặng. Tóm lại, thất bại thứ phát sulfonylurea là sự thiếu đáp ứng tiếp tục đối với sulfonylurea liều tối đa, mặc dù điều trị thành công lúc khởi đầu.
Thuật ngữ “thất bại của thuốc sulfonylurea” đã được đề cập đến từ thập kỷ 60 – 70 nhưng vấn đề này chưa được quan tâm. Từ cuối những năm 80 đến nay có nhiều tác giả đã quan tâm nghiên cứu về vấn đề này và nhiều quan điểm điều trị được đưa ra đối với những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea. Khi thất bại thứ phát với sulfonylurea thì việc sử dụng phối hợp với Metformin hoặc ức chế beta – glucosidase hoặc insulin thường được đặt ra.
3. Nhóm biguanid
3.1. Cơ chế
– Ức chế tân sinh glucose ở gan.
– Tăng nhạy cảm insulin ở tổ chức ngoại vi.
– Tăng sử dụng glucose ở cơ, giảm hấp thu glucose ở ruột.
– Ức chế tổng hợp lipid nên làm giảm cholesteron và triglycerid máu.
– Có tác dụng gây chán ăn nên tốt đối với bệnh nhân ĐTĐ có béo phì.
3.2. Đặc điểm tác dụng
Vì nó không kích thích tuỵ tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc. Metfocmin còn được dùng trong điều trị chống béo phì.
3.3. Các nhóm biguanid
– Phenethybiguaid
– Buthylbiguanid
– Methylbiguanid: Metformin (BD: Glucophage viên 500mg, 850mg, 1000mg)
3.4. Tác dụng phụ
– Rối loạn tiêu hoá do đó phải dùng cùng bữa ăn và bắt đầu bằng liều thấp.
– Toan hoá do tăng acid lactic, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân đã có suy thận, uống rượu khi dùng thuốc, bệnh nhân có suy hô hấp.
3.5. Chỉ định và chống chỉ định
– Chỉ Định: Hay sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ thể béo, bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch vì thuốc có khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, tăng cường vi tuần hoàn.
– Chống chỉ định:
+ BN có tiền sử nhiễm toan lactic.
+ BN đang có nhiễm khuẩn.
+ BN đang có bệnh gan thận cấp hoặc mạn.
+ BN có can thiệp phẫn thuật.
+ Suy tim, suy hô hấp, truỵ tim mạch, sốc.
+ Bệnh nhân đang dùng các thuốc chống oxy hoá như salisilat, barbiturat, kháng histamin.
+ Phụ nữ có thai và cho con bú.
4. Nhóm ức chế alpha- glucosidase
4.1. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào bào của tụy mà thông qua sự ức chế a-glucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc ruột. Ngoài ra thuốc còn ức chế sacchase, Glucoamylase, maltase ở ruột do đó làm giảm hấp thu glucose ở đường tiêu hóa, làm giảm đỉnh tăng glucose máu sau ăn.
4.2. Biệt dược
– Acarbose (Glucobay) 50 – 100 mg: ngày 1-3 viên uống ngày trong bữa ăn.
– Voglibose (Basen): 0.2-0.3 mg.
4.3. Tác dụng phụ: Đầy bụng, khó tiêu, rối loạn tiêu hoá
4.4. Chỉ định
– ĐTĐ thể nhẹ cả týp 1 và 2.
– Phối hợp với thuốc uống khác.
– Phối hợp với phương pháp luyện tập, chế độ ăn.
Chú ý: nhóm này thường được sử dụng với những người mà khó tuân thủ chế độ ăn.
5. Nhóm Thiazolidinediones
5.1. Cơ chế tác dụng
Làm tăng nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ với insulin bằng cách hoạt hoá PPAR? (peroxisome proliferator activated receptor) vì vậy làm tăng thu nạp gluocse từ máu. Thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin ở cơ vân, còn ngăn cản quá trình bài tiết glucose từ gan.
5.2. Chỉ định và chống chỉ định
– Chỉ định:
+ ĐTĐ týp 2.
+ Phối hợp với thuốc uống khác.
– Chống chỉ định
+ Mẫn cảm với thuốc và các thành phần của thuốc.
– Có thai, co con bú.
– Suy tim, suy gan, suy thận.
– Nhiễm trùng nặng, nhiễm toan.
– Phẫu thuật.
5.3. Biệt dược
– Rosiglitazone (Avandia ) 4-8 mg/ngày.
– Pioglitazone (Pioz) 15-45 mg/ngày.
6. Nhóm benfluorex
6.1. Cơ chế
– Giảm đề kháng insulin ở gan và cơ.
– Giảm triglycerid và tăng HDL-cholesteron máu.
Ưu điểm thuốc: Không gây hạ đường huyết, không có nguy cơ nhiễm toan do tăng acid lactic, không độc với gan, không tương tác với các thuốc chống đông cũng như bất lợi với khi kết hợp với các biện pháp điều trị khác.
6.2. Chỉ định và chống chỉ định
– Chỉ định: ĐTĐ týp 2
– Chống chỉ định:
+ ĐTĐ ở bệnh nhân có viêm tuỵ mạn.
+ ĐTĐ ở trẻ em.
+ Phụ nữ có thai và cho con bú.
6.3. Biệt dược: Mediator viên nén 150mg
7. Dạng kết hợp
– Kết hợp giữa Glibenclamid với Metformin: BD Glucovan.
– Kết hợp giữa Rosiglitaron với Metformin.
